Изменения

Какие проблемы решает Машинное обучение в медицине используют очень активно, находя все больше областей для его применения. Сейчас в медицине используют почти [[Общие понятия#Классификация задач машинного обучения|все виды машинного обучения]]: обучение с учителем, без учителя, с частичным привлечением учителя, с подкреплением. Наиболее активно машинное обучение в медицине используют для решения проблем по диагностике заболеваний и дизайну лекарств. Эти задачи относят к обучению с учителем или с частичным привлечением учителя. Кроме того, машинное обучение стали применять в персонализированной медицине и какими способамигенерации данных различных исследований для анонимизации данных пациентов. Supervised learning can be used to identify patients to screen for preventionВ этих задачах сейчас все больше применяют обучение с подкреплением и обучение без учителя, в частности, [[Generative Adversarial Nets (GAN)|генеративные состязательные сети]]. Unsupervised learning can be used to discover new biological hypothesesМашинное обучение в медицине начали изучать еще в 2000-ых и оно продолжает активно развиваться и в наши дни. Reinforcement learning takes easy clinical decisions out of clinicians’ hands

==Диагностика заболеванийпо результатам рентгенологических и УЗИ исследований==В диагностике заболеваний есть большое количество задач, которые можно решить при помощи машинного обучения. Если кратко, то задача любой модели {{---}} предсказать, болен ли человек сейчас.

===Диагностика по изображению===[[Файл:Brain tumor mri cnn.jpg|thumb|left|200px|Рисунок 1. Классификация результатов МРТ по наличию опухоли<ref>[https://biomedpharmajournal.org/vol11no3/brain-tumor-classification-using-convolutional-neural-networks/ Seetha J, Raja S. S. Brain Tumor Classification Using Convolutional Neural Networks. Biomed Pharmacol J 2018;11(3).]</ref>.]][[Файл:Covid cnn recognition.png|thumb|400px|Рисунок 2. Пример вероятностной классификации КТ грудной клетки<ref>[https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/2004/2004.04931.pdf CoroNet: A deep neural network for detection and diagnosis of COVID-19 from chest x-ray images, 2020]</ref>.]]В задаче предсказания наличия болезни у человека используются чаще всего глубокие нейронные сетидиагностике заболеваний есть большое количество задач, которые на вход получают картинку с рентгенологическим или ультразвуковым исследованием пациента и по ним предсказывают наличие болезни. Большое распространение такой подход получил можно решить при помощи машинного обучения, а в задаче предсказания злокачественности опухоли. За основу часто берут GoogleLeNetчастности, при этом точность предсказаний превышает 90%помощи анализа результатов различных исследований, таких как рентген, УЗИ или МРТ. Такие В основном задача любой модели учатся на размеченных тренировочных наборах данныхсводится к предсказанию, болен ли человек сейчас. В зависимости от целей исследования используют разные типы [[Общие понятия#Типы задач|классификации]]: обычную (рис. 1), поэтому их можно отнести к обучению с учителеммультиклассовую или вероятностную (рис. 2).

Поскольку точность предсказаний у Для решения таких моделей достаточно высоказадач чаще всего используют [[глубокое обучение]]. Модели на вход подается картинка с рентгенологическим или ультразвуковым исследованием пациента, их стали применять на практикеи по ним предсказывают наличие болезни. Сейчас ведутся исследования по внедрению Обычно внутри таких моделей в УЗИ-аппараты с целью помочь врачуклассификаторов лежат [[сверточные нейронные сети]], проводящему исследвание быстрее и точнее определить местоположение и злокачественность опухолиа иногда к ним добавляется [[механизм внимания]]. Кроме тогоЗа основу берутся state-of-the-art модели в области сверточных нейронных сетей, такие как GoogLeNet<ref>[https://static.googleusercontent.com/media/research.google.com/ru//pubs/archive/43022.pdf Szegedy et al., Going Deeper with Convolutions, 2015]</ref>, при этом точность предсказаний превышает 90%. Такие модели стали применять в направленной лучевой терапииучатся на размеченных тренировочных наборах данных, когда злокачественная опухоль облучается различными видами частицпоэтому их можно отнести к обучению с учителем. Известно, что Большое распространение такие частицы уничтожают далеко не только раковые клеткиклассификаторы получили в предсказании злокачественности новообразований, именно поэтому моделиклассификации заболеваний легких, которые могут подсказать аппарату направление облучения могут помочь огромному количеству людейподборе дозы контраста при проведении МРТ.

==Персонализированное лечение=Применения===[[Файл:Spine x ray cnn.png|thumb|Рисунок 3. Пример локализации шейного отдела позвоночника на рентгене<ref>[https://lhncbc.nlm.nih.gov/system/files/pub9781.pdf Zhiyun Xue et al., Gender Detection from Spine X-ray Images Using Deep Learning, 2018]</ref>.]]Многие модели учатся не только определять, есть ли опухоль на данном образце, но и локализировать ее (рис. 3). Таким образом, необходимо решить задачу сегментации изображения, то есть выделения каких-то ее наиболее важных частей. Технически задача не сильно отличается от предыдущей и решается все теми же сверточными нейронными сетями. Поскольку точность предсказаний у описанных выше моделей достаточно высока, их стали применять на практике. Сейчас ведутся исследования по внедрению таких моделей в УЗИ-аппараты для того, чтобы быстрее и точнее определять местоположение и злокачественность опухоли. Кроме того, такие модели стали применять в направленной лучевой терапии, когда злокачественная опухоль облучается различными видами частиц. Известно, что эти частицы уничтожают не только раковые, но и здоровые клетки. Именно поэтому активно внедряются модели, которые могут подсказать аппарату точное направление облучения. Также сверточные сети стали использовать для определения дозы контрастного вещества при МРТ<ref>[https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0939388918301181 Lundervold et al., An overview of deep learning in medical imaging focusing on MRI, 2019]</ref>. ===Генерация результатов исследований===[[Файл:3d mri models comparison.png|450px|thumb|Рисунок 4. Сравнение различных моделей для генерации 3D изображений МРТ исследований<ref>[https://arxiv.org/pdf/1908.02498.pdf Generation of 3D Brain MRI Using Auto-Encoding Generative Adversarial Networks]</ref>.]] Для обучения сверточных нейронных сетей необходимо большое количество данных, которые очень часто достаточно тяжело или даже невозможно получить из-за запрета на использование данных исследований без согласия пациента. Поэтому сейчас для получения достаточно больших датасетов стали применять [[Generative Adversarial Nets (GAN)|генеративные состязательные сети (GAN)]].  Задачу таких GAN можно разделить на две: генерация результатов исследований здоровых пациентов и пациентов с патологиями. В случае второй задачи важно, чтобы сгенерированные изображения правильно определялись именно по типу патологии. Основная проблема, с которой сталкиваются такие модели {{---}} необходимость очень точно определять границы объекта на сгенерированном изображении, а также не допускать размытости. Эти две проблемы долгое время не получалось решить без большого количества реальных данных, вследствие чего не было возможным применение сгенерированных изображений на практике.  Сильно улучшить поведение моделей удалось путем использования [[Generative Adversarial Nets (GAN)#Ошибка Вассерштейна|метрики Вассерштейна]]^{[на 09.01.21 не создан]}. Интуитивно, если каждая мера измеряет распределение «грунта» по метрическому пространству, то расстояние Вассерштейна измеряет минимальную стоимость преобразования одного распределения грунта в другое, при этом предполагается, что стоимость прямо пропорциональна количеству грунта и расстоянию, на которое его надо перетащить. Использование такой метрики в GAN помогло сильно улучшить поведение моделей при генерации данных МРТ исследований. Одной из моделей, в которых стали применять метрику Вассерштейна для генерации изображений исследований, стала 3D-alpha-WGAN (рис. 4). ==Персонализированная медицина==Персонализированная медицина (англ. personalized medicine) {{---}} новая организационная модель построения медицинской помощи пациентам, которая основывается на подборе индивидуальных лечебных, диагностических и превентивных средств, оптимально подходящих по биохимическим, физиологическим и генетическим особенностям организма.

===Медицинская карта===Другая задача {{---}} предсказать, заболеет ли человек в будущем. Для этого часто используется электронная медицинская карта пациента, и на вход сети подаются данные о пациенте, результаты исследований, его гениалогическое генеалогическое древо и другая медицинская информация. Основываясь на полученных данных, модель должна предсказать вероятность того, что человек может заболеть каждым каждой болезнью из приведенного набора болезней. Если вероятность хотя бы по одному из маркеров превышает некоторое занчение значение {{---}} такая модель рекомендует пациенту обратиться к специалистуи относит его в группу высокого риска по этому параметру. В свою очередь специалист может подтвердить или же опровергнуть опасения модели, отдавая ей результат {{---}} права модель или нет. Таким образом, эта проблема относится к классу задач [[Обучение с подкреплением|обучения с подкреплением]]. С точки зрения архитектуры моделей {{---}} в таких задачах часто используют [[метод опорных векторов (SVM)]] или [[глубокое обучение]].

Поиск лекарств (англ. drug discovery, drug design) {{- --}} процесс поиска новых лекарственных средств, часто основанный на знаниях о биологической мишени(целевом белке, с которым должно взаимодействовать лекарственное вещество).При поиске новых лекарстенных лекарственных средств часто прибегают к помощи машинного обучения в таких задачах, как предсказание молекулярных свойств потенциальной молекулы лекарства, формы какого-либо белка, активности взамодействия взаимодействия между друмя молеулами и т.двеществами.

[[Файл:MoleculeGNN.PNG|400px|thumb|Молекулярный графРисунок 7. Пример молекулярного графа]][[Файл:Morgan fingerprint.jpg|400px|thumb|Рисунок 8. Пример Morgan Fingerprint для молекулы<ref>[https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1046202314002631 Adrià Cereto-Massagué et al., Molecular fingerprint similarity search in virtual screening, 2015]</ref>.]]Одна из главных задач машинного обучения при поиске новых лекарств {{---}} сужение круга их поиска. Чаще всего, фармацевтические компании имеют на руках библиотеки с огромным количеством веществ, которые они потенциально могут синтезировать и опробовать в качестве лекарства. Но обычно размеры этих библиотек составляют тысячи молекул, поэтому ситезировать синтезировать и проверить каждую из них не представлятся представляется возможным. В этом случае прибегают к предсказанию некоторых свойств этих молекул, которые точно определяют, может ли молекула быть использована как лекарство. Для предсказания свойств молекул обычно используют молекулярный граф (рис. 7) {{---}} графическое представление молекулы (ее атомов и связей). Первые нейронные сети для предсказания молекулярных свойств использовали Моргановские фингерпринты (англ. Morgan fingerpints), которые для каждого атома в молекуле выделяли всех его соседей на каком-то определенном расстоянии (которое является [[Настройка гиперпараметров#Гиперпараметры|гиперпараметром]]) и смотрели на наличие такой подструктуры в молекуле (рис. 8). Получался аналог [[Векторное представление слов#One-hot encoding|оne-hot кодирования]]. Впоследствии этот метод был несколько усовершенствован, и стали смотреть не на наличие подструктуры, а на то, сколько раз она встречается в молекуле. Прорыв в этой области случился с появлением сети NeuralFingerprints <ref>[https://arxiv.org/abs/1509.09292 Duvenaud et al., Convolutional Networks on Graphs for Learning Molecular Fingerprints, 2015]</ref>, которая является примером одной из первых попыток применения [[графовые нейронные сети|графовых нейронных сетей]] в предсказании свойств молекул.

[[https:NeuralFingerprints принимает один гиперпараметр {{---}} максимальное расстояние, которое нужно учитывать при просмотре соседей каждого атома. После этого для каждого расстояния для каждого атома суммируются атомные представления его соседей на текущем расстоянии. Таким образом, получается векторное представление текущего атома фиксированной длины, которая равна количеству свойств у одного атома. Каждый элемент такого представления умножается на обучаемый параметр, уникальный для номера свойства и текущего рассматриваемого расстояния. После этого применяется функция активации к полученному ранее вектору, умноженному на вес, отвечающий за текущее расстояние. Полученные результаты для каждого из атомов на каждом из расстояний суммируются и получается результирующий вектор свойств для молекулы. Таким образом, в этой сети обучаемые параметры {{---}} веса для каждого из свойств атомов на каждом расстоянии (<tex>H^i_j</tex>, где <tex>i</ars.elstex> {{---cdn.com}} индекс номера свойства (в модели их всего 5), <tex>j</contenttex> {{---}} индекс для текущего расстояния) и веса для каждого из расстояний (<tex>W_j</imagetex>, где <tex>j</1tex> {{---s2}} индекс для текущего расстояния).0Псевдокод представлен ниже. '''function''' neuralFingerptint(molecule, R, H, W): <span style="color:Green"># R - максимальное расстояние, H -S1046202314002631матрица весов размера len(molecule)<tex>\cdot</tex>R, W -fx1.jpgвектор весов размера R</span> f = array[len(molecule), 0] '''for''' a in molecule: r[a] = g(a) <span style="color:Green"># записываем свойства для каждого атома</span> '''for''' L = 1 to R: '''for''' a in molecule: neighbors = '''neighbors'''(a) <span style="color:Green"># смотрим соседей на расстоянии L от текущего атома a</span> v = r[a] + '''sum'''(r[i] for i in neighbors) <span style="color:Green"># суммируем вектора соседей и вектор текущего атома</span> r[a] = '''σ'''(v <tex>\cdot</tex> H[a][L]) <span style="color:Green"># изменяем представление текущего атома</span> i = '''softmax'''(r[a]<tex>\cdot</tex> W[L]) <span style="color:Green"># получаем вектор для текущего атома и расстояния</span> f = f + i <span style="color:Green"># добавляем его к ответу</span> '''return''' f

 Эта сеть была одной из первых в этой области, и сейчас используется как baseline базовый метод в огромном количестве множестве статей. В основу же новых методов и сейчас чаще всего ложатся[[графовые нейронные сети]]. Подходы графовых нейронных сетей адаптируют под молекулярный граф путем поиска элементов на расстоянии не более, чем N (где N является гиперпараметром), или последовательным рассмотрением каждой вершины и усреднением полученных значений.

[[Файл:AlphaFold 2 block design.png|400px|thumb|Рисунок 9. Архитектура AlphaFold2, модели для предсказания пространственной структуры белка<ref>[https://en.wikipedia.org/wiki/AlphaFold Wikipedia: AlphaFold]</ref>.]]Секвенирование<ref>[https://en.wikipedia.org/wiki/Sequencing Википедия: Секвенирование]</ref> {{---}} процесс получения нуклеотидной последовательности из молекулы ДНК.Из нуклеотидной последовательности можно получить аминокислотную последовательность, которая, в свою очередь, кодирует любой белок в организме. Предсказание формы белка {{---}} другая очень важная задача машинного обучения в фармацевтике. С возникновением технологий секвенирования ДНК у сообщества появилась возможность быстро и достаточно качественно прочитывать белковые последовательности, но получать пространственную структуру полученных белков экспериментально все еще можно очень трудоемко и дорого. Пространственная же Тем не менее, знать пространственную структура белка важна для генерации мишеней под этот белокочень важно, поскольку от нее сильно зависят типы соединений, поэтому задача предсказания стуруктуры является очень важнойкоторые могут связаться (прореагировать) с этим белком. Например, при подборе потенциальной вакцины, необходимо точно знать форму антитела, чтобы понимать , сможет ли это соединение захватить свою мишень(вирус, бактерию, белок). Предсказание формы белков основано на нейронных сетях, которые как вход используют очень длинную аминокислотную последовательность (размер алфавита ограничен {{---}} всего различных аминокислот 20), а на выходе должны предсказать значения торсионных углов<ref>[https://kodomo.fbb.msu.ru/~youthofchemist/projects/Term_1/Protein/phipsi.html Торсионные углы]</ref> между аминокислотами. В декабре 2020 года DeepMind (исследовательское подразделение Google) заявили, что решили проблему пространственной структуры белка<ref>[https://meduza.io/feature/2020/12/13/fundamentalnaya-problema-belka-reshena-uchenye-bilis-nad-ney-polveka-no-vse-sdelali-programmisty-google-i-eto-mozhet-byt-ochen-vazhno-dlya-meditsiny Фундаментальная «проблема белка» решена]</ref>. Авторы модели утверждают, что значение метрики глобального расстояния (англ. global distance test) в их сети AlphaFold2 (рис. 9) превысило 90%. Метрика глобального расстояния {{---}} это метрика, которая вычисляется для каждой аминокислоты как процент атомов углерода из главной цепи белка, которые в сгенерированном белке расположены не дав ей закрепиться более чем на расстоянии какого-то определенного количества ангстрем от соответствующего атома углерода в организме пациентаисходном белке. Обычно это значение берется равным 1, 2, 4 или 8 ангстрем (10^-10м). ===Генерация молекулярных структур===[[Файл:SMILES.png|thumb|Рисунок 10. Пример строки SMILES для молекулы<ref>[https://ru.wikipedia.org/wiki/SMILES Википедия: SMILES]</ref>.]][[Файл:Ranc scheme.png|thumb|Рисунок 11. Пример генеративной состязательной сети для лекарственных молекул. Сеть RANC (Reinforced Adversarial Neural Computer) <ref>[https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.7b00690 Evgeny Putin et al., Reinforced Adversarial Neural Computer for de Novo Molecular Design, 2018]</ref>.]]Еще одна задача, которая есть сейчас в мире машинного обучения {{---}} генерировать новые молекулы, которые могут потенциально быть лекарствами. В отличие от подхода с анализом уже существующих библиотек лекарств, такай метод исключает возможность "пропустить" хорошо походящее вещество из-за того, что оно не было включено в библиотеку для анализа. Для кодирования молекулярной структуры существует специальная нотация SMILES (Simplified Molecular Input Line Entry System, с англ. — «система упрощённого представления молекул в строке ввода») {{---}} система правил для однозначного описания состава и структуры молекулы химического вещества с использованием строки символов (рис. 10). Таким образом, задача моделей состоит в генерации строки, правильной с точки зрения SMILES. Стоит отметить, что есть возможность сгенерировать правильные SMILES-строки с точки зрения синтаксиса, но не правильные по валентности<ref>[https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%92%D0%B0%D0%BB%D0%B5%D0%BD%D1%82%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D1%8C Википедия: Валентность]</ref> (например, атом углерода не может иметь валентность больше, чем 4, но можно сгенерировать SMILES, где валентность углерода {{---}} 5.)

Предсказание формы белков основано на нейронных сетях, которые как вход Для генерации молекулярных структур используют очень длинную аминокислотную последовательность [[Generative Adversarial Nets (GAN)|генеративные состязательные сети]] (размер алфавита ограничен рис. 11). Общую идею подхода можно описать так {{---}} предлагается генерировать различные молекулярные структуры в формате SMILES- всего различных аминокислот 20строки (это делает генератор), а на выходе должны предсказать значения торсионных углов между аминокислотамиуже потом проверять, действительно ли их можно использовать как лекарство и насколько сложно их синтезировать (это делает дискриминатор {{---}} пытается отличить сгенерированный SMILES от настоящего). В декабре 2020 года DeepMind  Дискриминатор обычно проверяет схожесть с лекарственными средствами (исследовательское подразделение Google) по набору физических свойств, таких как растворимость<ref>[https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A0%D0%B0%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%D1%80%D0%B8%D0%BC%D0%BE%D1%81%D1%82 Википедия: Растворимость]</ref>, гидрофильность<ref>[https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%93%D0%B8%D0%B4%D1%80%D0%BE%D1%84%D0%B8%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D1%8C Википедия: Гидрофильность]</ref>, липофильность<ref>[https://deepmindru.comwikipedia.org/blogwiki/article%D0%9B%D0%B8%D0%BF%D0%BE%D1%84%D0%B8%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D1%8C Википедия: Липофильность]</alphafoldref>) и синтезируемость молекулы с данной SMILES-a-solution-to-a-50-year-old-grand-challenge-in-biology заявили]]строкой (по валентностям атомов, что решили проблему пространственной структуры белка. Авторы модели утверждаюткратности связей, что значение метрики глобального расстояния (англ. global distance testзаряду молекулы) превысело 90%. Метрика глобального расстояния Таким образом, задача генератора {{---}} метрика, которая вычисляется сгенерировать такую строку SMILES для каждой аминокислоты как процент атомов углерода из главной цепи белкамолекулы, которые в сгенерированном белке расположены чтобы дискриминатор не более чем на расстоянии какого-то определенного количества ангстрем отличил ее от соответствующего атома углерода в исходном белкенастоящей. Обычно это значение берется равным 1Архитектура дискриминатора чаще всего остается очень похожей на архитектуру обычной сети, 2, 4 предсказывающей молекулярные свойства. В качестве дискриминатора часто используются графовые или 8 ангстремсверточные нейронные сети. Для генератора же обычно используют [[Долгая краткосрочная память|механизм долгой краткосрочной памяти]].

* [[Настройка глубокой Графовые нейронные сети]]* [[Компьютерное зрение]]* [[Обучение с подкреплением]]

<references * [https:/>/en.wikipedia.org/wiki/Protein_structure_prediction#:~:text=Protein%20structure%20prediction%20is%20the,inverse%20problem%20of%20protein%20design. Protein structure prediction] ==Источники информации==* [https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9F%D0%B5%D1%80%D1%81%D0%BE%D0%BD%D0%B0%D0%BB%D0%B8%D0%B7%D0%B8%D1%80%D0%BE%D0%B2%D0%B0%D0%BD%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D0%BC%D0%B5%D0%B4%D0%B8%D1%86%D0%B8%D0%BD%D0%B0 Википедия: Персонализированная медицина]

* [https://meduza.io/feature/2020/12/13/fundamentalnaya-problema-belka-reshena-uchenye-bilis-nad-ney-polveka-no-vse-sdelali-programmisty-google-i-eto-mozhet-byt-ochen-vazhno-dlya-meditsiny Фундаментальная «проблема белка» решена.]* [http://jtelemed.ru/article/glubokoe-mashinnoe-obuchenie-iskusstvennyj-intellekt-v-ultrazvukovoj-diagnostikeГлубокое машинное обучение (искусственный интеллект) в ультразвуковой диагностике]* [https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9C%D0%B5%D1%82%D1%80%D0%B8%D0%BA%D0%B0_%D0%92%D0%B0%D1%81%D0%B5%D1%80%D1%88%D1%82%D0%B5%D0%B9%D0%BD%D0%B0 Википедия: Метрика Васерштейна]

[[Категория: Практические применения Практическое применение машинного обучения]]